昨天跟团队去拜访了北京大学干细胞研究中心主任邓宏魁教授。邓教授从细胞治疗聊到自然界的再生,从人类基因的缺陷聊到未来的超级细胞。回来路上我一直在想,人这个物种啊,除了脑子好使,其他硬件配置还真不如很多动物。
大象为什么几乎不得癌症?按说大象体型那么大,细胞数量是人的一百倍,从概率上应该更容易得癌才对。但事实是,大象身上有二十个TP53基因拷贝,人类只有两个。TP53是基因组里最核心的抗癌基因,相当于细胞里的看门狗,一旦发现DNA损伤,要么修复,要么直接让细胞自杀。大象细胞一出问题,立刻就被按死了。人只有两个,看门狗打盹的时候,癌细胞就溜进来了。
还有壁虎。壁虎尾巴断了,很快就能长出来。蝾螈更夸张,哪怕眼睛被摘除一次又一次,每次也都能完美再生。所有动物都没有医院和医生,只有人有。动物治病就靠两样东西:免疫和再生。这两样是碳基生命修复自己的第一性原理。
——————
免疫把坏东西清掉,再生把好东西长出来。低等动物再生靠的不是什么神奇药水,而是化学渗透,就是细胞的逆向分化,即:细胞本来已经分化成组织了,遇到损伤,又能倒推回去,重新分化成需要的细胞。只不过低等动物物种进化简单,人类进化得太复杂了,大自然暂时帮我们把再生能力关掉了,其初衷也是怕细胞乱长变成肿瘤。
邓教授说,他过去三十多年,就是想帮人类把这条路重新找回来。
要理解这条路有多重要,得先明白我们是怎么生病的。我们投资人对疾病的分类主要就是自免疾病、代谢疾病、肿瘤、心脑血管疾病和神经退行性疾病这五大类。
人这一辈子吃药打针,传统药物基本都是控制疾病。血压高了吃降压药,血糖高了打胰岛素,炎症来了用激素。这些药能控制症状,但很少能真正治愈。因为病变、衰老、损伤之后,细胞没了就是没了,你没法靠吃药让死去的神经细胞长回来,让坏掉的胰岛细胞重新上岗。
所以医学界一直在找一个新范式:能不能补充新的细胞进去?这就是细胞治疗的底层逻辑。但新细胞从哪来?
——————
人体内几百种细胞,细分就两类:生殖细胞和体细胞。生殖细胞传宗接代,体细胞干活养家。生殖细胞有个神奇能力,精子和卵子结合,就是一个重编程过程,把两个成体细胞的状态重置,回到最初的全能状态,然后发育成一个新个体。克隆羊多莉就是这个原理,把体细胞核塞进卵细胞里,卵细胞的环境能把体细胞洗回出厂设置。
但克隆依赖卵细胞,而且过程像核爆炸,不可控。直到2006年,日本科学家山中伸弥找到了四个基因,OSKM,用病毒把它们塞进成体细胞里,强制表达,也能把细胞推回干细胞状态。这就是第一代诱导多能干细胞技术,即iPSC,拿了诺贝尔奖。
穿插稍微注解一下OSKM是什么。O是Oct4,S是Sox2,K是Klf4,M是c-Myc。这四个基因在胚胎干细胞里高表达,在成体细胞里基本沉默。
成体细胞为什么不让它们表达?因为细胞分化后需要稳定身份。肝细胞就要一直做肝细胞,神经细胞就要一直做神经细胞。如果这四个基因随便表达,细胞就会乱套,甚至癌变。所以大自然给它们上了好几层锁,包括:DNA甲基化、组蛋白修饰,把基因座压缩成异染色质,这些大锁链子使得细胞能够调头转录的机器根本进不去。当然,这其实是成体后的一种保护机制,防止细胞返祖变成肿瘤。
但面对疾病,这种保护机制反而成了障碍。我们想让细胞回去补充新的功能细胞,它却锁死了。日本著名骨科临床医生和干细胞科学家、iPSC发明人、2012年诺贝尔生理学或医学奖得主山中伸弥的做法是,用病毒把外源OSKM基因强行插到基因组的其他位置,绕过这些锁,大量表达蛋白,把细胞推回干细胞状态。这相当于内源的门被锁死了,科学家从窗户翻进去,强行开灯。
可是但是,这个伟大的第一代技术还是有个本质缺陷。它走的是肿瘤那条路。刚才说的四个基因里的第四个,即那个叫c-Myc的基因,本身就自带致癌属性,加上病毒随机插入基因组,就像往书里随便夹纸条,确实有可能夹到癌基因旁边,把大量复制的油门卡死,细胞就疯长变成癌症。而且整个过程像核爆炸,启动了再想停就基本不可能了。更麻烦的是,用病毒感染细胞的方法做基因编辑这件事,尤其是面对血细胞(用血细胞是因为真好用),效率是极低的,只有万分之一能成功。
传统CAR-T就是这么做的。从患者身上抽血,分离T细胞,用病毒把CAR基因插进去,体外扩增,再回输。一人一批,完全定制,国内一百万起步,等两三周甚至更久,很多病人等不起。而且病人体内的T细胞质量参差不齐,老年人化疗后的T细胞弱得很,扩增失败率高。病毒插入位置随机,每批细胞的CAR表达水平、安全性都不一样。困难重重。
——————
科学家们几十年来都在想,有没有另外一条路?低等动物再生不得肿瘤,它们走的是什么路?
答案就是化学渗透,逆向分化。小分子药物能穿透细胞膜,像钥匙一样打开细胞内部的锁。如果能配出一个化学鸡尾酒,分阶段、分剂量、精准控制,让细胞像坐火车一样,一站一站地回到干细胞状态,而不是被核爆炸炸回去,那该多好?
这个想法听起来简单,做起来却是地狱难度。从设想到做出人的CiPSC,邓教授团队花了二十五年,两百多个博士后参与,几千轮盲筛,在茫茫星辰大海中“寻找”那些在时间位置和功能上都恰到好处的化学小分子。这就像攀登珠穆朗玛峰,不是遇到一个大坑跳过去就行,而是每一步都要试,每一步都要确认下一站停在哪。
2013年,他们在Science上发表了小鼠的化学小分子重编程。2022年,Nature上发表人的CiPSC,即化学小分子诱导多能干细胞。2024年,全球首例化学重编程iPSC分化的胰岛细胞治愈了一型糖尿病病人。这个过程被国务院列为十八大以来基础前沿研究的重大原创成果,与量子科技、嫦娥探月并列。
——————
CiPSC到底好在哪?
第一是安全。不插外源基因,不整合病毒,不改变基因组,走的是低等动物再生那条路,不是肿瘤那条路。邓教授说,安全性比传统方法好二十倍以上。
第二是效率。化学小分子穿透细胞膜的能力极强,血细胞很难被病毒感染,但小分子随便进。所以血细胞重编程效率一下子拉开二十倍以上。
第三是最关键的,可控。传统技术像核爆炸,CiPSC像开火车。第一阶段停五小时,第二阶段停八小时,第三阶段换组合,每个阶段用什么分子、什么剂量、作用多久,都可以精准调控。这种动态调控是遗传学方法根本做不到的。
有了CiPSC,细胞治疗就从定制西装变成了工业化成衣。
北启生物的做法就是,他们从供体身上抽一点血,用化学小分子把血细胞重编程为CiPSC,在干细胞阶段就完成了基因编辑,装上CAR导航,敲掉免疫排斥基因,然后再定向分化成T细胞。因为改的是干细胞,可以无限扩增,一个编辑好的种子细胞能扩增出天文数字的后代,所有细胞基因完全一致,批间差异几乎为零。成本从一百多万压到几千块,未来甚至两千以内。
这就是现货型通用CAR-T。病人来了,从冰箱里拿出一袋冻存的细胞,解冻直接输,像拿成品药一样。
北启生物和瑞普晨创,都是邓教授体系下的公司。瑞普晨创则聚焦糖尿病,拿的是糖尿病方向的专利授权。北启拿的是糖尿病以外的全部方向,包括自免疾病、血液肿瘤、造血干细胞、神经修复、软骨再生。
为什么先推自免?因为自免市场太大了。过去二十年出了三个药王级别的大品种,修美乐就是治自免的,一年卖几百亿美元。自免疾病的本质是B细胞叛变,产生自身抗体攻击自己的关节、皮肤、肾脏。CAR-T能深度清除B细胞,让免疫系统重置,重建健康的B细胞。北启已经在北医三院做了自免的IIT临床,四例患者一个月实现免疫重建,效果令人振奋。
——————
但这条路还很长。
CiPSC技术虽然拿到了IIT数据,但还没有进入正式临床。通用型iPSC细胞治疗在中国还没有获批先例,因为涉及基因编辑和异体细胞,CDE对其长期致瘤性和免疫排斥的评估极为审慎。监管路径还在摸索,每一步都要比传统药物更小心。
至于专利方面,我们也有担心。邓教授说得很清楚,改变细胞命运就两条路,一条肿瘤路,一条再生路。他们走的是再生路,保护的是小分子诱导的路径和机制,不是单一化合物。但基因编辑领域CRISPR的著名专利战的故事告诉我们,现实可能很骨干,而且技术永远在迭代。伯克利和博德研究所打了那么多年官司,碱基编辑、先导编辑这些新工具又冒出来,没有永恒的护城河。化学小分子重编程虽然壁垒高,但未来如果出现完全不同的分子组合或新的重编程路径,也不是完全不可能。
临床风险也不小。数据好看但样本量还很小,随访时间短。致病性B细胞清除后可能一年半复发,需要反复给药。而且细胞治疗是活的产品,安全性是药监局最看重的底线,有没有效是后话,安全不过关一切归零。
邓教授也谈到了NK细胞疗法。他的观点很鲜明,现阶段看,NK细胞疗法的持久性和杀伤力仍不及T细胞,免疫靠的是T细胞,NK更像游击队。当然业界也有人坚持NK路线,因为NK无需MHC识别,异体排斥风险低,我们也判断,这条路依然有可能存在较长时间的科学和商业价值。
——————
说到底,人这一辈子,细胞旧了、坏了,就该换新的,只是很多时候我们的身体不会换。吃药控制只是权宜之计,真正的治愈是再生。从壁虎的尾巴到蝾螈的眼睛,大自然早就给我们展示了答案。CiPSC不是让人类变成超人,而是帮人类找回那些被进化暂时关闭的能力。
你看,大象不得癌症,是因为基因组的守护基因够多。壁虎尾巴能再生,是因为细胞可塑性没有被彻底锁死。近年来科学的巨大进步告诉我们,人类完全可以在细胞和基因的层面,重新接近属于碳基生命疾病治疗的第一性原理。
这条路走了二十多年了,后面可能还要走二十多年。但中国科学家在源头上的创新,一定值得我们投资人的助力与等待。